观察｜“人人基因组时代”到来还缺什么？国产测序仪助力几何_能见度
2021年6月，华西医院为“中国10万罕见病患者全基因组测序工程”项目购买检测服务(GSRD-100K^WCH).如此大规模临床项目的出现，背后是测序成本的降低。”那时，我们已经把单基因组测序的成本降低到了250美元.”日前，国内基因测序设备领域的领军企业华大智造(688114)中国区产品营销总监雷英表示，踏入百元已经是跨越式的“降成本”了。
就在今年2月，华大知止宣布其最新发布的新型测序仪——超高通量测序DNBSEQ-T20×2(以下简称“T20”)再次刷新了全球基因测序仪通量的纪录。更重要的是，它的超级生产规模使“超级测序工厂”成为可能，使单个病例的成本可以降低到100美元以下。
“超高通量绝对是测序仪的一个发展方向，因为现在整个生命科学的发展都在向大数据的需求迈进。以前因为成本高，比如它在研究中做不了太多的样本，但是一旦成本下降，它就可以做更多的大规模研究。”解码(上海)生物医药科技有限公司(以下简称“解码DNA”)创始人兼CEO潘在接受澎湃新闻(www.thepaper.cn)采访时表示。
华大知止首席运营官江蕙博士在接受本报(www.thepaper.cn)采访时也表示，如果测序技术足够自动化、高通量、低成本，“将使我们的产品在世界上非常有竞争力。”更进一步空在于低成本也将使测序技术应用于更多领域，大量潜在市场将被挖掘。
在潘看来，业界多年来反复强调的“人人基因组时代”已经呼之欲出。“肯定会来的，甚至已经来了，但还是需要我们整个产业链上中下游的努力，包括政府和协会的参与。”
核心工具国产化，“超级测序工厂”出现
2000年6月26日，人类迎来了生命科学的里程碑:来自美国、英国、法国、德国、日本和中国等6个国家的3000多名科学家宣布，他们基本完成了人类基因组草图；2022年3月，《科学》发表了首个完整的人类基因组。今年5月10日，首个人类“泛基因组”的相关成果和工作发表在《自然》及其子期刊上，尽可能展示了人类基因组的遗传多样性。
“70年前，DNA双螺旋结构正式发表在《自然》杂志上。我们现在所做的一切都与我们DNA双螺旋结构的发现有关。”江蕙认为，DNA双螺旋结构的发现是他所在行业最关键、最伟大的科学发现之一，是推动行业发展的起点。
上述里程碑式的人类基因组草图耗资30亿美元。“T20发布后，我们已经可以用100美元获得人类基因组测序，这也是一个巨大的工业进步。”从科学进步到工业应用，直到应用的深度和拓展，这条路还远没有尽头。
4月25日，T20正式发布两个多月后，音序器获得了全球第一笔企业用户订单。当天，华大知止与解码DNA正式签约，这将进一步提升其第四方检测的服务能力。
解码DNA成立于2011年，总部位于上海国际医学园。2020年，公司提出要做所谓的第四方检测，说白了就是做检测机构的“背后检测方”。
“我们的客户主要是第三方检测公司和生物技术服务公司。”潘解释说，把自己定位为第四方检测的主要原因是:首先，这几年我们看到很多实验室和生物公司购买的测序仪没有得到充分利用，测序的样本不够，导致运营成本高，浪费社会资源。第二，产品和设备在不断升级，老旧设备会逐渐被淘汰，更新设备的成本非常昂贵。每个公司都推出超高通量基因测序仪是不现实的，但每个人确实对测序成本和时间有要求。
在第四方检测提出的同一年，华大知止生产的第一台T7测序仪被用于DNA解码。在不到三年的时间里，公司先后推出了四款T7和第一款T20。
据介绍，一台T20的单次运行通量达到42Tb(PE100，即高通量双端测序，每端测100bp)或72Tb(PE150)，是常规超高通量测序仪的4.5-7倍。以PE100为例，单次运行可以产生高达42Tb的数据，相当于420例人类基因组(WGS，30倍覆盖率)。按照一年300个工作日计算，T20每年最多可以完成5万个人类基因组测序。
测序仪不断迭代的背景是，近年来，测序技术被广泛应用于精准医疗、农业育种等诸多科研和临床领域，国家基因组测序项目不断涌现。这就要求高通量基因测序设备具有更高的通量、成本、准确性和智能性。
华大知止可以算是国内测序仪的代表公司。公司成立于2016年4月，由华大集团原测序仪板块独立拆分而成。这一板块起源于2013年，华大收购美国Complete Genomics公司(以下简称“CG”公司)获得核心专利技术，随后组建测序仪R&D团队实施国内技术转化。经过引进、消化、吸收、再创新的完整过程，华大智造已成为全球三家能够自主研发并量产临床高通量基因测序仪的企业之一。2022年9月，华大智造正式在科技创新板证券交易所挂牌上市。
浙商证券此前在研报中写道，华大知止是目前国内唯一的基因测序仪制造商，其自主研发的专利技术打破了海外垄断，测序质量已经与海外有了一战。东吴证券国际相关研究报告中提到，经过十余年的努力，公司已成为国内唯一能够自主研发并量产临床高通量基因测序仪的公司。
“我们提出依靠创新制造引领生命科学技术。只有突破底层技术，才能在未来的生命科学领域实现自主可控，在全世界的竞争中处于领先地位。”江蕙强调，核心工具的开发最终应该解决实际需求问题。
在其看来，国产测序仪发展至今，“工具化转型”已经成为新阶段的重点。“近年来，下游采购不仅体现在仪表数量的增加，还体现在通量的增加和成本的降低。”江蕙说，驱动设备研发人员的持续发展是，“能为整个生命科学的未来发展提供什么样的核心能力支撑？”
行业还“年轻”，离普通消费者还有多远？
“总的来说，我们的行业才刚刚起步，就像70年前发现DNA的双螺旋结构一样，这样的学科还属于非常非常早期的阶段。今天，许多行业参与者可能已经在it行业工作了10年或20年。作为一门新兴学科，需要大家共同努力，共同成长。”蒋慧如是说。
国产设备开始崭露头角，这对行业来说是个好消息，但其市场渗透仍需时间。
目前基因测序行业仍然呈现集中度高、龙头企业竞争力强、市场份额大的特点。华大智造、Illumina、赛默飞世尔合计市场份额超过90%(以营收口径计算)。2022年，全球基因测序仪器及耗材市场规模约为48亿美元，华大知止全球基因测序业务收入约为17.6亿元，约占全球市场份额的5.2%。
然而，作为后起之秀，华大知止近年来在中国的市场份额显著增加。燃烧知识咨询数据显示，公司近年来新增基因测序设备国内市场份额稳步上升，2020年达到12.6%，2022年达到约39.0%，首次超过Illumina。
华大知止2022年年报显示，去年公司新安装各型号基因测序仪总数超过600台，其中国内470台，国外130台。截至报告期末，累计装机容量超过2，500台。
值得注意的是，除了从去年开始正式进入美国市场，华大知止最近还迈出了全球化的重要一步。公司DNBSEQ-G400(产品国内销售名称为MGISEQ-2000)高通量测序仪海外生产线宣布在拉脱维亚里加开建。这条位于欧洲的音序器生产线也是华大知止在中国以外制造的第一条设备量产生产线。
华大智造执行副总裁刘健认为，这是因为公司正在将产能和实力延伸到中国以外的地区。“欧洲一直是基因组学研究和创新的前沿，也是我们的重要市场之一。拉托维亚新生产线的启用，标志着华大知止推动欧洲生命科学研究和产业发展的又一个重要里程碑。”
回到国内市场，华大知止近年来也一直与需求方密切合作。今年2月，华大知止国内测序联盟正式成立。对于这一倡议，江蕙当时表示，一方面希望为联盟成员搭建一个高效顺畅的沟通平台，公开透明地共享信息，维护行业生态平衡；另一方面，希望为联盟成员提供互动服务支持，倾听下游反馈，解决应用难点，赋能行业发展。
爱克拜克、阿努达、博瑞迪、博盛生物、金奎大基因、解码DNA等共21家业务伙伴成为联盟首批成员，涵盖科技服务、农业分子育种、临床分子诊断与早期筛查、单细胞等高通量测序应用的各个子行业。
潘告诉该报，各行各业都面临着国内替代。“以前大家提到国产，都觉得不够好，今天感觉不一样了。”国产测序仪方面，“在测序通量这个维度上，T20不仅是第一，也是唯一。”
他认为，就第二代测序(NGS)而言，国内的超越不是一句空话。“更快，成本更低，而且关键质量还不错。”潘也强调，“国内测序平台这几年发展很快，但是不管是国产的还是进口的，都是一个大生态，大家可以互相学习，共同发展。”与国内市场一致，国际巨头依然是解码DNA的重要合作伙伴。
随着设备的国产化，吞吐量的不断提高，成本的不断降低，未来的发展空会越来越大，这是业内的共识。
潘贾逵以精准医疗为例。“这是目前大家能感受到的比较大的变化。测序有助于准确诊断和个性化用药。目前很多科室都已经应用了，包括肿瘤、慢性病、儿科等。”他进一步提到了另一个不可避免的趋势。“随着人们对健康关注度的提高，预防保健常识已经不够了，基于个体基因组层面的预防措施会越来越受到重视。”
但毫无疑问，潘等人更期待的是“人人基因组时代”的到来。“假设当一个孩子出生时，已经有了一个完整的基因组序列。在他成长、发育、成长的过程中，他的饮食、生活方式都可以参考基因组的信息。”
然而，这个时代何时到来？有必要来吗？这个还是有争议的。
江蕙此前曾表示，“每个人的基因组时代”的想法不仅需要目标、愿景和行动，还需要许多悬而未决的问题，如伦理和需求。“我们的技术变得更加平民化，但不是每个人都需要做测序？不同的人需要哪些不同的信息？”她认为，在实践中，需要分级分层。
它对此持谨慎态度。“只有问题一个个解决，需求在监管环境下解决，才能真正实现‘人人基因组时代’的到来。”
责任编辑：孙扶校对：张亮亮